一文搞懂细胞死亡：自噬、铁死亡、焦亡、铜死亡、凋亡、泛凋亡、免疫原性细胞死亡等

在癌症研究领域，一种由应激压力引发的特定死亡方式——免疫原性细胞死亡（ICD）——受到了广泛关注。这一过程涉及在免疫活性宿主体内激活免疫系统，针对即将死亡的细胞。这一发现无疑为癌症治疗领域带来了新的希望。

一免疫原性细胞死亡基本原理

模式识别受体在DC上受到DAMPs的刺激后，可激活T细胞并引发针对肿瘤的特异性抗肿瘤免疫反应。例如，在某些特定情境中，此过程依赖于五种信号途径。其中，信号1是通过T细胞受体介导的抗原识别，由DC将肿瘤抗原呈递至特定T细胞，该抗原附着于主要组织相容性复合体分子上。2020年的一项肺癌细胞研究指出，这种信号传递机制对于激发后续免疫反应至关重要。

信号2涉及初始T细胞与DC表面共刺激受体的相互作用，其中CD80等分子对于T细胞的激活至关重要。在研究人员对肝癌细胞进行的观察实验中，他们发现若缺乏此类结合，T细胞的激活过程将受到显著抑制。

二化疗药物与免疫原性细胞死亡

化疗药物中的一些，如蒽环类化合物及奥沙利铂等，不仅促使肿瘤细胞死亡，还触发了ICD现象。2021年的乳腺癌研究显示，这些药物通过引发肿瘤细胞自噬，从而释放出信号。例如，高迁移率族蛋白B1能促进树突状细胞与即将死亡的肿瘤细胞形成稳定的结合，随后激发机体产生针对肿瘤的特异性T细胞免疫反应。这一药物诱导ICD的新发现，为癌症治疗开辟了新的途径。

同时，不同化疗药物在诱导ICD方面的效果存在差异。在针对白血病的治疗研究中，有发现指出，对于某些患者而言，蒽环类化合物相较于其他同类药物，其诱导ICD的能力更为显著。这一发现对于实现药物选择的精准化具有重要意义。

三ICD相关生物标志物评估

ICD诱导剂引发的细胞毒性反应，其评估依赖于特定的生物标志物。这些标志物涵盖了传统的细胞死亡指标，以及与损伤相关分子模式（DAMP）释放相关的细胞内应激反应。在检测癌症细胞中ICD相关的PatternRecognitionReceptors（PRR）激活情况时，可通过特异性抗体对关键的磷酸化转导分子进行免疫印迹分析。以2019年对黑色素瘤细胞的研究为例，便采用了此检测手段。

癌细胞可采取预先标记的方式，随后与抗原呈递细胞（APCs）共同培养，并利用特异性的单克隆抗体进行染色，以此监控其吞噬过程。此评估技术已在我国肾癌研究实验室得到采纳并应用。

四检测T细胞激活状态

流式细胞术与特异性单克隆抗体相结合，能够实现对T细胞激活相关表面蛋白，诸如CD69、LAMP1和PD-1表达水平的检测。在针对淋巴瘤患者T细胞的研究中，观察到这些蛋白的表达与T细胞的激活程度紧密相关。借助此检测技术，我们得以更深入地掌握T细胞在免疫检查点抑制（ICD）过程中的激活动态。

精准把握T细胞的激活状况对于判定免疫控制装置（ICD）的成效及评估癌症免疫治疗的效果至关重要。在应用免疫疗法治疗结直肠癌的研究中，研究者通过检测相关蛋白的表达水平，成功预测了患者对治疗方案的响应概率。

五测试细胞毒性T细胞交叉启动功能

为检验细胞毒性T细胞的交叉激活能力，研究者将实施两种策略。首先，通过观察抗原呈递细胞（APC）激活的同种活癌细胞的裂解程度，此方法在胃癌细胞研究中能直接展示细胞毒性T细胞的杀伤效能。其次，研究者将对T细胞针对特定肿瘤相关抗原（TAAs）的应答进行深入分析。食管癌研究揭示，特定T细胞对TAAs的应答强度与肿瘤的生长阶段密切相关。

两种方法分别从不同视角揭示了细胞毒性T细胞的功能，这对深入探究细胞免疫机制在ICD过程中的作用具有重要意义。

六免疫疗法的应用

在疫苗研发领域，研究人员采用体外处理过潜在ICD诱导剂的小鼠癌细胞，将其作为疫苗使用，或将其与未成熟同基因DC细胞结合形成疫苗载体。以胰腺癌小鼠模型为例，这种疫苗应用策略已显示出显著的抗癌活性。

自体DC治疗在小鼠肿瘤模型中得以发展，该治疗针对免疫健全的同基因小鼠，通过体外处理，DC细胞被潜在ICD诱导剂激活，并与免疫佐剂结合。相对地，淋巴细胞治疗则是通过体外培养，利用由相同DC激活的自体CD8+细胞毒性淋巴细胞，并加入IL-2或其他促进细胞因子在体内扩大的物质。在多种实体瘤小鼠模型的研究中，这些治疗方法均能在一定程度上抑制肿瘤的生长。

在监测免疫反应的持久性和特异性方面，针对已实现系统性、长期根除疾病的小鼠模型，研究者通过再次接触癌细胞来评估免疫反应的持久性（即使用相同的癌细胞）以及特异性（即使用无关但基因相同的癌细胞）。这种监测对于全面评估免疫疗法的整体效果至关重要。

关于免疫疗法的发展，您有何见解？欢迎您发表观点。若本文对您有所裨益，不妨点赞并转发，让更多人受益。